乙肝病毒（HBV）感染仍是全球重大公共卫生挑战，现有疗法难以实现功能性治愈。在这一背景下，葛兰素史克（GSK）的在研新药GSK'836（又名GSK3228836）作为一款反义寡核苷酸（ASO）药物，凭借其独特的作用机制和令人鼓舞的临床数据，成为了当前乙肝新药研发领域最受瞩目的明星之一。

一、核心工作原理：精准靶向与“基因沉默”

GSK'836的工作原理代表了从传统抗病毒到基因层面干预的范式转变。其核心机制可以概括为：

1. 靶点选择：药物设计靶向乙肝病毒所有信使RNA（mRNA）共有的特定区域。这些mRNA是病毒复制和产生病毒蛋白（如表面抗原HBsAg）的蓝图。

1. 特异性结合：GSK'836是一种经过化学修饰的反义寡核苷酸序列。它通过碱基互补配对原则，像一把“精确制导的钥匙”，特异性地与乙肝病毒的mRNA结合。

1. 招募“切割器”：结合后，药物-RNA复合物会招募人体细胞内天然存在的一种酶——核糖核酸酶H1（RNase H1）。

1. 降解病毒“蓝图”：RNase H1被激活，将作为病毒蛋白合成模板的病毒mRNA链切断、降解。这一过程被称为“基因沉默”。

1. 双重效应：

• 抑制病毒复制：病毒mRNA被降解，导致病毒聚合酶和核心蛋白等复制必需元件无法合成，从而从根本上阻断乙肝病毒DNA的复制。

• 大幅降低病毒抗原：尤其是乙肝表面抗原（HBsAg）的合成被显著抑制。HBsAg的持续存在被认为是导致免疫耗竭、阻碍功能性治愈的关键。降低甚至清除HBsAg，有助于恢复患者自身的免疫功能，为免疫系统清除被感染的肝细胞创造可能。

二、生物研发历程：从科学概念到临床突破

GSK'836的生物研发历程，是现代精准药物研发的一个缩影。

1. 靶点验证与药物设计：研发始于对乙肝病毒生命周期的深入研究，特别是对病毒RNA结构的解析。科学家识别出病毒mRNA上的保守、可及且功能关键的序列作为靶点。通过复杂的计算机辅助设计和化学修饰（如硫代磷酸酯修饰），优化寡核苷酸的序列、稳定性、结合亲和力及药物代谢特性，使其能够抵抗降解，有效进入肝脏靶细胞。

1. 临床前研究：在细胞模型和乙肝病毒感染的人源化小鼠模型中，GSK'836展现了强大的抑制HBsAg和病毒DNA的效果，验证了其作用机制的有效性和潜力，为进入临床试验奠定了基础。

1. 临床开发进展：

• 早期临床试验（I/II期）：结果令人振奋。研究显示，每周一次皮下注射GSK'836，在部分慢性乙肝患者中能够快速、显著地降低血液中HBsAg水平，甚至在部分患者中实现了HBsAg的转阴（低于检测下限）。这是现有核苷（酸）类似物疗法难以企及的效果。

• 作用特点：其作用不依赖于患者的乙肝病毒基因型，且与现有核苷（酸）类似物联用可能产生协同效应。

• 当前阶段与挑战：药物已进入更后期的临床研究阶段，旨在评估其长期疗效、安全性以及实现“功能性治愈”（即停药后持续HBsAg阴性且病毒DNA检测不到）的潜力。研发也面临挑战，如优化给药方案、管理潜在的肝酶升高（反映免疫激活）等副作用，并探索与免疫调节剂等其他新疗法的联合策略。

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GSK'836代表了乙肝治疗从长期抑制向功能性治愈迈进的重要一步。其通过反义寡核苷酸技术直接降解病毒mRNA的工作原理，实现了对病毒生命周期的源头干预。尽管完全成功的道路仍需更多临床数据验证，但其在生物研发上取得的突破，不仅为亿万乙肝患者带来了新的希望，也为开发针对其他慢性病毒感染和肝脏疾病的核酸药物提供了宝贵经验。它的未来发展，无疑将深刻影响乙肝治疗的格局。